Con su nuevo club disputó tanto el campeonato local como la Copa Libertadores 2004 donde fueron eliminados por River Plate en octavos de final en una localista y bochornosa definición por penales. 
El 6 de agosto de 2009 el juez que entendía en el litigio de Piatti con Gimnasia falló a favor del jugador, y esa misma noche se dirigió a la sede de Independiente de Avellaneda, club con el que jugará la temporada 2009/10. 
En la marca es muy pegadizo y firme. También se caracteriza por tener una buena pegada para rechazar la pelota o para ejecutar un tiro libre. Sin embargo gracias a la confianza que le dio Pedro Troglio, comenzó a usar técnicas ofensivas y hasta se convirtió no sólo en un defensor central sino también en un lateral. 
En efecto, puede proyectarse y conducir el balón por todo el carril abandonando su posición de defensa. Uno de sus goles lo marcó rematando la pelota dentro del área, rebotando esta en el travesaño, y cayendo esta detrás de la línea. También utiliza el cabezazo en cada tiro de esquina en el arco rival para intentar anotar gol.
Durante la temporada 2006-2007 no tuvo varias actuaciones, ni tampoco cumplió con presentaciones extraordinarias, pero con la lesión de Leandro Gioda en (agosto de 2007), el nuevo director técnico de Independiente, Pedro Troglio, le dio la titularidad en el Torneo Apertura 2007, cumpliendo extraordinarias actuaciones como defensor, jugando 12 partidos, participando 945 minutos en la cancha, recibiendo 3 tarjetas amarillas y ninguna roja, e incluso convirtiendo 4 goles. 
En el Torneo Clausura 2008 volvió a tener excelentes actuaciones, significando la definitiva consolidación de Matheu en Independiente. En Agosto del 2009, Carlos Matheu Firmó con Club Atlético Independiente un contrato por 3 años, ya que este recompro la parte que había vendido un año atras al Cagliari Calcio. 
En 1996 regresó a San Lorenzo, donde se consagró campeón campeón por primera vez en su carrera en el Torneo Clausura 2001.
En el Torneo Apertura 2008 tuvo un bajo nivel al igual que la mayoría de sus compañeros, integrando el equipo de River Plate que finalizó dicho campeonato en un histórico último puesto. En diciembre se desvinculó de esta institución.
Con la venta de Daniel Montenegro en Julio del mismo año. 
